Ketoconazol (comprimidos). La FDA restringe y la EMA prohíbe los comprimidos de ketoconazol

Salud y Fármacos

Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante

ADVIERTEN

Investigaciones

Ketoconazol (comprimidos). La FDA restringe y la EMA prohíbe los comprimidos de ketoconazol
(FDA Restricts, EMA Moves to Ban Ketoconazole Tablets)
Worst Pills Best Pills, enero de 2014
Traducido por Salud y Fármacos

Nota: Este artículo y las restricciones de la FDA únicamente se corresponden a la formulación en comprimidos de ketoconazol y no a las cremas, champús, espumas y geles de ketoconazol aplicados por vía tópica, las cuales pueden seguir empleándose para la indicación de infecciones cutáneas fúngicas dada su escasa absorción por el organismo.

El 26 de julio de 2013, la FDA emitió un comunicado de seguridad en el que restringía los usos aprobados del antifúngico ketoconazol en comprimidos (Nizoral) debido al grave riesgo de daño hepático, disfunción de glándula adrenal y numerosas interacciones farmacológicas producidas por el fármaco [1]. La FDA también ordenó la dispensación de una Guía de Medicación junto con el fármaco en la que se informara a los pacientes de estos riesgos así como de sus usos restringidos.

El mismo día, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP, por sus siglas en inglés, un comité clave) de la Agencia Europea del Medicamento (EMA), el equivalente europeo de la FDA, recomendó la retirada de los comprimidos de ketoconazol del mercado europeo al concluir que los riesgos del fármaco superaban sus beneficios y que existían otras alternativas más seguras para las infecciones fúngicas para las que la FDA permitía que el fármaco continuara en el mercado estadounidense [2]. (El CHMP permitía que cada uno de los países miembros decidiera si el producto podía seguir siendo utilizado de forma “controlada” para indicaciones fuera de etiqueta, como el tratamiento del síndrome de Cushing, un trastorno hormonal muy poco frecuente [3]).

Estas decisiones representan el último ejemplo en el que frente a un problema de seguridad grave de un fármaco, la FDA ha optado por una respuesta más débil y con menor énfasis en la defensa de la salud pública.

Riesgos evidentes de ketoconazol desde su aprobación
Ketoconazol se aprobó en 1981 para el tratamiento de varias infecciones fúngicas. Actualmente hay en el mercado seis versiones genéricas y una marca comercial en forma de comprimidos [4]. Hasta el 2013, el ketoconazol estaba indicado para el tratamiento de varias infecciones fúngicas sistémicas y no sistémicas [5]. Además de para estas indicaciones aprobadas, ketoconazol se usa comúnmente para tratar trastornos hormonales como el síndrome de Cushing [6] y el cáncer de próstata andrógeno-dependiente [7], debido a su capacidad para suprimir la producción de esteroides en las glándulas adrenales.

La hepatotoxicidad de ketoconazol se hizo patente poco después de su aprobación. En 1983, la FDA solicitó que se incorporara al prospecto un recuadro de advertencia sobre daño hepático mortal [8]. Desde entonces, se han ido acumulando más evidencias que esclarecen la escala y la gravedad de los efectos de ketoconazol sobre el hígado.

De acuerdo con la FDA, se ha estimado que el daño hepático producido por los comprimidos de ketoconazol tiene lugar en uno de cada 500 pacientes sin antecedentes de enfermedad hepática [9]. El daño hepático puede ser grave y requerir un trasplante hepático o provocar el fallecimiento en algunos pacientes, incluyendo aquellos sin antecedentes de enfermedad hepática. Aunque otros antifúngicos de la misma clase, como itraconazol y fluconazol, pueden producir daño hepático, la FDA indicó que el riesgo parece ser mayor con ketoconazol [10].

Los comprimidos de ketoconazol también pueden producir insuficiencia adrenal, lo cual afecta al balance hídrico del organismo así como de sales y minerales (electrolitos), y puede interactuar con numerosos fármacos, produciendo trastornos del ritmo cardiaco potencialmente mortales [11]. De hecho, ketoconazol es un inhibidor muy potente de una enzima fundamental en el metabolismo de muchos fármacos y por eso anteriormente se utilizaba en los estudios de interacción farmacológica que se efectúan durante la fase clínica de la investigación y antes de que se apruebe la comercialización de los fármacos nuevos [12]. Sin embargo, el 16 de octubre de 2013, la FDA recomendó que las compañías farmacéuticas y los investigadores evitaran el uso de ketoconazol en los estudios de interacción farmacológica para prevenir la exposición de sujetos por lo demás sanos a sus efectos adversos graves [13].

Uso en declive
Desde hace tiempo los médicos conocen los peligros singulares de ketoconazol y esto ha tenido como consecuencia un descenso drástico de su utilización para el tratamiento de las infecciones fúngicas, la indicación para la que se había aprobado. En respuesta al anuncio de la FDA en julio sobre la restricción de este fármaco, Dr. Paul G. Auwaerter, especialista en enfermedades infecciosas y director de la División de Enfermedades Infecciosas de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, aclaró los motivos por los que ketoconazol había caído en desgracia — en algunos casos suprimiendo por completo su uso — entre los médicos para el tratamiento de infecciones fúngicas graves [14].

“Como médico de enfermedades infecciosas, creo que no he prescrito ketoconazol en los últimos 15 años”, indicó, “y la última vez que lo usé fue para un paciente con una infección fúngica rara, histoplasmosis, que no podía costearse otras alternativas más seguras como fluconazol o itraconazol [15].

En el año 2012, se dispensaron aproximadamente 609.000 recetas de ketoconazol en comprimidos [16]. De acuerdo con la FDA, en los últimos años los diagnósticos más comunes para la prescripción de ketoconazol oral en pacientes ambulatorios fueron infecciones superficiales de la piel y uñas que no suponían un riesgo grave para la salud y para las cuales ya no está aprobado el uso de este fármaco [17]. Al preguntarle sobre la nueva limitación del uso del fármaco, Auwaerter concluyó que “no puedo imaginarme que este fármaco se use de ninguna forma en el futuro” [18].

La FDA se queda atrás
En su anuncio del mes de julio, la FDA permitió que se continuara con la comercialización de ketoconazol para el tratamiento de cinco infecciones fúngicas sistémicas raras — blastomicosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, paracoccidioidomicosis y cromomicosis — como último recurso si otros antifúngicos han fallado o no son tolerados, y únicamente en pacientes sin antecedentes de enfermedad hepática [19].

Por el contrario, el CHMP de la EMA concluyó que los riesgos singulares y a menudo mortales de ketoconazol superaban sus beneficios para todos sus usos aprobados [20]. Ese comité indicó que hubo “datos inadecuados que apoyaban la eficacia de ketoconazol cuando otros tratamientos han fallado o no se toleran, o se ha detectado resistencia” y que las propuestas (similares a las de la FDA) para mitigar los riesgos del fármaco no serían “suficientes para reducir el riesgo de hepatotoxicidad a un nivel aceptable” a la luz de sus beneficios inciertos [21].

Para al menos tres (blastomicosis, histoplasmosis y coccidiodomicosis) de las cinco infecciones fúngicas para las que seguía estando indicado el uso de ketoconazol en Estados Unidos, la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América ha recomendado una serie de terapias más seguras y en el caso de la blastomicosis e histoplasmosis enfatiza en el hecho de que ketoconzol “apenas se usa” debido a su perfil de efectos secundarios, mucho más peligroso que el de otros fármacos como itraconazol [22].

Dada la presencia de alternativas más seguras y la gravedad de los riesgos del fármacos, estamos de acuerdo con la conclusión del CHMP de la EMA de que debería prohibirse por completo el uso de ketoconazol para el tratamiento de infecciones fúngicas en lugar de una mera restricción de uso. Su uso aparentemente raro por parte de especialistas de enfermedades infecciosas para el tratamiento de infecciones fúngicas graves implica que una prohibición supondría a lo sumo un impacto mínimo en el tratamiento de infecciones fúngicas graves.

Sobre los usos fuera de las indicaciones autorizadas de ketoconazo,l para el síndrome de Cushing (que incluso el CHMP de la EMA recomendó dejar a discreción de las autoridades de los distintos países europeos [23]) y ciertos tipos de cáncer de próstata, la FDA no ha declarado al fármaco como seguro y efectivo para estas indicaciones. Existen terapias aprobadas por la FDA para el tratamiento de estos trastornos graves (por ejemplo, mifepristona [Korlym] para el síndrome de Cushing [24] y abiraterona [Zytiga] para el cáncer de próstata andrógeno-dependiente [25]) que, a diferencia de ketoconazol, han sido sometidos a una revisión exhaustiva por las agencias para estas indicaciones.

Lo que debería hacer
No tome los comprimidos de ketoconazol bajo ninguna circunstancia. Si actualmente toma ketoconazol, consulte lo antes posible a su médico la posibilidad de modificar el tratamiento. Nunca interrumpa un tratamiento sin antes consultar con su médico.

Referencias

  1. FDA Drug Safety Communication: FDA limits usage of Nizoral (ketoconazole) oral tablets due to potentially fatal liver injury and risk of drug interactions and adrenal gland problems. 26 de julio de 2013. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm362415.htm. Acceso el 11 de octubre de 2013.
  2. European Medicines Agency. European Medicines Agency recommends suspension of marketing authorisations for oral ketoconazole. 26 de julio de 2013. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2013/07/news_detail_001855.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1. Acceso el 11 de octubre de 2013.
  3. Ibid.
  4. Brand name version is Nizoral, approved by NDA. FDA Approved Drug Products. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm. Acceso el 6 de noviembre de 2013.
  5. FDA Drug Safety Communication: FDA limits usage of Nizoral (ketoconazole) oral tablets due to potentially fatal liver injury and risk of drug interactions and adrenal gland problems. 26 de julio de 2013. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm362415.htm. Acceso el 11 de octubre de 2013.
  6. Schteingart DE. Drugs in the medical treatment of Cushing’s syndrome. Expert Opin Emerg Drugs. Diciembre 2009 Dec;14(4):661-71.
  7. Keizman D, et al. Contemporary experience with ketoconazole in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: clinical factors associated with PSA response and disease progression. Prostate. Marzo 2012;72(4):461-7.
  8. Boxed warning added to ketoconazole labeling. FDA Drug Bull. Agosto 1983;13(2):15-6.
  9. Ibid.
  10. Ibid.
  11. Ibid.
  12. FDA. FDA advises against using oral ketoconazole in drug interaction studies due to serious potential side effects. 16 de octubre de 2013. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm371017.htm. Acceso el 4 de noviembre de 2013.
  13. Ibid.
  14. Auwaerter P. Ketoconazole: FDA Planning to Pull It Off the Shelf? Medscape. 9 de agosto de 2013. http://www.medscape.com/viewarticle/809089. Acceso el 5 de noviembre de 2013.
  15. Ibid.
  16. FDA Drug Safety Communication: FDA limits usage of Nizoral (ketoconazole) oral tablets due to potentially fatal liver injury and risk of drug interactions and adrenal gland problems. 26 de julio de 2013. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm362415.htm. Acceso el 11 de octubre de 2013.
  17. Ibid.
  18. Ibid.
  19. Food and Drug Administration. Nizoral tablets label. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/018533s040lbl.pdf. Acceso el 18 de diciembre de 2013.
  20. European Medicines Agency. European Medicines Agency recommends suspension of marketing authorisations for oral ketoconazole. 26 de julio de 2013. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2013/07/news_detail_001855.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1. Acceso el 11 de octubre de 2013.
  21. European Medicines Agency. European Medicines Agency recommends suspension of marketing authorisations for oral ketoconazole. 26 de julio de 2013. Acceso el 29 de julio de 2013. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2013/07/news_detail_001855.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1
  22. Blastomycosis: Chapman SW, et al. Clinical practice guidelines for the management of blastomycosis: 2008 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. Junio 2008 15;46(12):1801-12. Histoplasmosis:Wheat LJ, et al. Clinical practice guidelines for the management of patients with histoplasmosis: 2007 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis Octubre 2007 1;45(7):807-25. Coccidiodomycosis: Galgiani JN, et al. Coccidioidomycosis. Clin Infect Dis Noviembre 2005 1;41(9):1217-23.
  23. European Medicines Agency. European Medicines Agency recommends suspension of marketing authorisations for oral ketoconazole. 26 de julio de 2013. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2013/07/news_detail_001855.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1. Acceso el 11 de octubre de 2013.
  24. Food and Drug Administration. FDA-approved label. Korlym (mifepristone). http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/202107s000lbl.pdf. Acceso el 6 de noviembre de 2013.
  25. Food and Drug Administration. FDA-approved label. Zytiga (abiraterone). http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202379s007lbl.pdf. Acceso el 6 de noviembre de 2013.
creado el 25 de Junio de 2014


Subscripción Gratuita
Cómo Ayudar



Búsqueda


Término a buscar

Buscar frase exacta
+ Búsqueda avanzada
Buscar en

Desde

Hasta

Sección