Preocupa la seguridad de dos productos nuevos

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Agencias Reguladoras

EE UU y Canadá

Preocupa la seguridad de dos productos nuevos (Safety concerns raised for 2 novel agents)
Nikki Kean
Pharmacy Practice News, 22 de enero de 2017
http://www.pharmacypracticenews.com/Clinical/Article/01-18/Safety-Concerns-Raised-for-2-Novel-Agents/46646/ses=ogst?enl=true

Según un informe del Instituto de Prácticas de Medicamentos Seguros (ISMP), los informes de seguridad post-comercialización de dos medicamentos aprobados recientemente y que tienen nuevos mecanismos de acción han despertado inquietudes, y los investigadores se cuestionan cómo es que fueron aprobados.

El ISMP emitió alertas de seguridad para la pimavanserina (Nuplazid, ACADIA Pharmaceuticals) y la combinación de sacubitril y valsartan (Entresto, Novartis) tras publicarse informes de eventos adversos (EA) que “justifican un análisis cuidadoso, y probablemente acciones adicionales” (https://www.ismp.org/?QuarterWatch/?pdfs/?2017Q1.pdf )

Pimavanserina y alucinaciones
La FDA aprobó la pimavanserina en abril de 2016 para el tratamiento de alucinaciones y delirios asociados con la psicosis de la enfermedad de Parkinson. Aproximadamente el 50% de los pacientes con Parkinson desarrollan alucinaciones y otras formas de psicosis a medida que progresa la enfermedad, según el informe ISMP. Esto a menudo es consecuencia de los medicamentos que se usan comúnmente para tratar el Parkinson, es decir, levodopa -típicamente administrada en combinación con agonistas de la dopamina y la carbidopa (p. ej., Pramipexol).

Aunque la mayoría de los antipsicóticos bloquean principalmente las señales normales del neurotransmisor dopamina, “la pimavanserina actúa bloqueando las señales con una subfamilia importante de receptores de serotonina (5HT2A) que median en el proceso de la memorización, la cognición, el aprendizaje y varias otras funciones corporales”, señaló el informe. Inicialmente, la pimavanserina estaba indicada para tratar un efecto secundario muy específico del Parkinson, pero ahora el fármaco “se está probando en poblaciones más grandes de pacientes, incluyendo aquellos con psicosis en la enfermedad de Alzheimer, y como terapia complementaria en la esquizofrenia”, indicó el informe ISMP.

En los 12 meses que finalizaron en marzo de 2017, se notificaron 2.236 efectos adversos (EA) relacionados con la pimavanserina al sistema de notificación de eventos adversos de la FDA. El equipo de ISMP analizó los eventos adversos informados con mayor frecuencia y los dividió en cuatro grupos: alucinaciones (21.8%), ineficacia del medicamento (14.9%), confusión (11.5%) y muerte (10.9%). Un análisis adicional proporcionó evidencia de que los informes de alucinaciones probablemente mostraban que en algunos pacientes el fármaco empeoraba la psicosis o era ineficaz. “El número de informes de alucinaciones fue grande [n = 487], el 73% habían sido observadas por profesionales de la salud, de quienes se podría esperar que supieran que las alucinaciones ocurren en entre el 20% y 70% de los pacientes con Parkinson”, anotó ISMP.

Un panorama alarmante
Efectos adversos mas frecuentes de la pimavanserina:
– Alucinaciones (21,8%)
– Medicamento ineficaz (14,9%)
– Confusión (11,5%)
– Muerte (10,9%)
Fuente: Informes de efectos adversos de la FDA

Los datos de los EA ​​reflejaron los resultados del ensayo clínico de pimavanserina. En ese estudio, “tanto las alucinaciones como la confusión fueron más frecuentes como evento adverso en los pacientes tratados que en los que recibieron placebo”, según ISMP. Un análisis más profundo al proceso de aprobación de la FDA reveló que la aprobación de la pimavanserina se realizó teniendo poca evidencia científica, anotó el grupo. “[La aprobación] se basó en un solo ensayo clínico, en el que tuvo un efecto mínimo, utilizó una escala de medición de síntomas que no estaba validada, y tres ensayos anteriores no habían demostrado ningún beneficio”, anotó ISMP. “Además, el revisor médico de la agencia recomendó no aprobarlo y no le hicieron caso”. Según ISMP, el revisor “señaló que, aunque otros fármacos psiquiátricos a menudo se han aprobado con poca evidencia de beneficio, en el caso del ensayo pivotal de la pimavanserina, [el] tratamiento duplicó con creces “el riesgo de muerte y / o eventos adversos graves”.

El ISMP descubrió que los informes de EA posteriores a la aprobación revelaron un problema de seguridad adicional: “Identificamos 318 casos en los que la pimavanserina se combinó con quetiapina (Seroquel [AstraZeneca]) u otros antipsicóticos que bloquean las señales de la dopamina. No se recomienda el uso de estos medicamentos en personas mayores y no están aprobados para el tratamiento del Parkinson”.

El ISMP señaló que compartió sus resultados preliminares con el fabricante, ACADIA. La compañía respondió afirmando que el gran volumen de EA atribuido a su fármaco se debía en parte a que el fabricante está frecuentemente en contacto con profesionales de la salud y consumidores a través de una red de farmacias especializadas que distribuyen el medicamento, y de un programa de apoyo a pacientes que tiene la compañía” decía el informe de ISMP. “[ACADIA] también dijo que los informes de alucinaciones podrían haber ocurrido antes de que el medicamento fuera eficaz, aproximadamente cuatro semanas después del inicio del tratamiento”.

ISMP discrepó con, al menos, parte de ese razonamiento. “Aunque los contactos de la compañía con profesionales de la salud y consumidores probablemente ampliaron el número de informes de eventos adversos tras la comercialización del producto, estos informes reflejan las experiencias de los profesionales de la salud y los consumidores en un entorno post-mercado, en la vida real … [donde] cientos los profesionales de la salud están probando este nuevo medicamento en sus pacientes e informan que o bien no está brindando el beneficio esperado o [está] empeorando la psicosis”.

ISMP instó a la FDA y ACADIA a “considerar advertencias adicionales y otras medidas para manejar las combinaciones inadecuadas de terapia con medicamentos antipsicóticos” como la pimavanserina.

Señales de Sacubitril-Valsartan
Sacubitril-valsartan se aprobó en julio de 2015. El medicamento utiliza una nueva vía implicada en la regulación de la presión arterial y “parece reducir la mortalidad y los resultados cardiovasculares en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida”, según el informe ISMP QuarterWatch.

Al igual que la pimavanserina, la terapia de combinación se aprobó en base a los resultados de un único ensayo, en este caso, un ensayo de 27 meses que incluyó a 8.442 pacientes. El ensayo se suspendió temprano debido a la reducción de la mortalidad cardiovascular: el 16,5% entre los pacientes que tomaban enalapril versus 13,3% entre los que tomaban el medicamento combinado. Sin embargo, según ISMP, “solo los pacientes con mayores posibilidades de beneficiarse del fármaco fueron incluidos en el ensayo, tras un período inicial de seis semanas para garantizar la tolerancia al fármaco y eliminar a los pacietnes que experimentaron efectos adversos tempranos”.

En ese estudio, el 24,4% de los pacientes experimentaron un EA relacionado con la hipotensión, que según los revisores de la FDA probablemente se había subestimado, dado que el ensayo solo se realizó con pacientes que ya toleraban el medicamento sin EAs lo suficientemente graves como para justificar la interrupción del tratamiento.

Al revisar los datos de EA, el ISMP descubrió que la hipotensión era el principal EA reportado para sacubitril-valsartan durante los 12 meses que finalizaron en marzo de 2017, con síntomas que van desde mareos hasta perdida de conciencia. “Identificamos 1.684 [EAs] que indicaban un evento relacionado con la hipotensión, más que con cualquier otro fármaco cardiovascular en este período”, informó ISMP. La morbilidad asociada con los EA, que ocurrió en pacientes mayores (mediana de edad, 70 años), “no fue grave en dos tercios de los casos”, pero se informaron 69 muertes. “Hay una población importante de pacientes que toman este medicamento, y la prescripción aumenta en promedio un 38% por trimestre”, señaló el informe.

“Aunque Entresto tuvo resultados consistentemente positivos en su único ensayo clínico grande, los datos de eventos adversos ilustran la importancia de que los médicos estén alertas a los riesgos de hipotensión”, afirmó ISMP, recomendando que “la FDA y el fabricante revisen los datos de seguridad existentes para ver si hay que añadir advertencias y precauciones adicionales, por ejemplo, ir subiendo la dosis de forma más gradual hasta alcanzar el nivel recomendado, podría ayudar a reducir el riesgo de este efecto adverso”.

creado el 9 de Agosto de 2018


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