El fracaso programado de la farmacovigilancia. A propósito del “escándalo Depakine”: hay culpables y no son los médicos

Salud y Fármacos

Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante

Agencias Reguladoras

Investigaciones

El fracaso programado de la farmacovigilancia. A propósito del “escándalo Depakine”: hay culpables y no son los médicos
No Gracias, 19 marzo 2018
http://www.nogracias.eu/2018/03/19/fracaso-programado-la-farmacovigilancia-proposito-del-escandalo-depakine-culpables-no-los-medicos/

En el año 2013, la socióloga Courtney Davis y su compañero del Kings College de Londres, John Abraham, escribieron un monumental libro sobre 30 años de desregulación (o de regulación insana) de las agencias públicas responsables de garantizar que los medicamentos y las tecnologías médicas sean efectivas y seguras cuando llegan al mercado [1].

Este proceso no ha sido espontáneo, sino que se ha producido gracias a la combinación de la capacidad de influencia de la industria farmacéutica y tecnológica y las convicciones ideológicas de políticos de izquierda y derecha que compraron la idea de que toda novedad tecnológica siempre aporta beneficios a los enfermos y además es progreso y riqueza para la sociedad.

Este mito, hoy en día, está definitivamente roto y seguir defendiéndolo solo obedece a sesgos ideológicos. Pero mientras se desmantela esta idea y los poderes públicos vuelven a actuar defendiendo en primera instancia la salud pública frente a los intereses económicos, los pacientes siguen sufriendo sus consecuencias: un mercado invadido por medicamentos no efectivos, no mejores que los más antiguos o directamente inseguros.

La salvaguarda administrativa ha fallado estrepitosamente. Davis y Abraham lo demuestran ampliamente. Pero también ha fracasado la salvaguarda profesional: los productos más utilizados por los médicos acaban siendo los de menor valor terapéutico, pero más publicitados [2]

Data, data, data ¿Cómo se bebe de una catarata?
Esta magistral frase del Dr. Drexler en una de sus canciones resume perfectamente el problema. Los periodistas que se han interesado por este tema nos preguntan ¿Cómo es posible que existiendo datos de la capacidad de hacer daño al feto del Depakine, los médicos hayan seguido prescribiéndolo? Pues porque el conocimiento no llega a los médicos: las alertas no son transmitidas con suficiente relevancia o llegan de manera ambigua o, incluso, con información incompleta. Y este estado de cosas, como decíamos, no es casualidad. Es un paradigma de seguridad que la industria ha impuesto en las agencias reguladoras y que pretende, en primera instancia, no retirar los medicamentos del mercado sino gestionar sus riesgos. Este paradigma, que puede ser útil para algunos fármacos, no lo es para los que tienen efectos adversos graves e impredecibles.

Peter Gotzshe explica muy bien en su libro “Medicamentos que matan y crimen organizado” la imposibilidad de gestionar el conocimiento tal como actualmente es presentado a los médicos: “Es imposible para los médicos saber todo lo que deben saber para utilizar los medicamentos de una forma segura y, por eso, no es sorprendente que los médicos cometan muchos errores. El principal problema es que los reguladores piensan acerca de los fármacos de uno en uno y no les importa que sea muy difícil para los profesionales conocer todas las alertas que emiten acerca de los mismos. Lo que a los reguladores les importa es no tener responsabilidades y que la culpa sea de los médicos: ya te lo dijimos ¿verdad?, trasmiten las agencias y la industria a los médicos que acaban utilizando de manera imprudente por falta de conocimiento algunos medicamentos” (p 130)

Más adelante continua: “Los errores humanos son frecuentes en un sistema demasiado complejo para poder ser gestionado por una mente humana. Imagínense un piloto de avión que tuviera que utilizar para pilotarlo cientos de botones que parpadean señalando ciertos peligros si se utilizan. Los pasajeros no deberían sentirse muy seguros” (p 260)

¿Qué es la gestión de riesgos cuando hablamos de medicamentos comercializados?
En la monografía de Davis y Abraham hay un capítulo que merece la pena comentar ahora que ha saltado el escándalo Depakine: “Ciencia regulatoria y la política de gestión de riesgos: ¿Quién está protegido?Davis y Abraham relatan muy bien los efectos de la política de gestión de riesgos.

Tras la reducción en los tiempos de respuesta en la evaluación de los medicamentos que la FDA aceptó, debido a las presiones de la industria y la connivencia política, a mediados de los 90, por el inevitable menor rigor que este compromiso imponía, comenzaron a ser retirados un número significativo de fármacos del mercado norteamericano. Esto no interesaba ni a la economía de la industria ni a la reputación de la FDA. Había que darle otra vuelta al sistema: la gestión de riesgos.

Esta estrategia no fue asumida al mismo tiempo en la FDA y la EMA, aunque actualmente no existen diferencias. Este detalle ha permitido a Davis y Abraham hacer un estudio comparativo entre una política de gestión de riesgos (FDA) y otra de evitación de riesgos (EMA hasta el año 2005). Los autores analizan tres fármacos que fueron retirados del mercado europeo pero se mantuvieron en el norteamericano entre los años 1995 y 2003: tolcapone (Tasmar), trovafloxacino (Trovan) y levacetylmethadol (Orlaam)

Tolcapone
El tolcapone (Tasmar) fue un medicamento desarrollado por Roche en la década de los 90 para tratar el Parkinson. Tras 2-5 años de tratamiento con la levodopa, esta droga deja de ser eficaz progresivamente debido, entre otras cosas, a que una enzima llamada COMT (por sus siglas inglesas) la degrada reduciendo su disponibilidad en los tejidos cerebrales. Roche pensó que inhibiendo esta enzima se podría conseguir que la efectividad de la levodopa se mantuviera en el tiempo.

El tolcapone fue aprobado por la EMA en 1997 y por la FDA en 1998, a pesar de que (1) no había datos de efectividad suficientes, (2) ambas agencias conocían sus efectos dañinos sobre el hígado, la mayoría leves y reversibles al abandonar el tratamiento (elevación de transaminasas), (3) existía, al menos, una muerte por fallo hepático en una mujer sin enfermedad hepática previa y (4) se habían detectado tres casos de síndrome neuroléptico maligno directamente relacionado con el fármaco.

Como dicen los autores:

“Los reguladores dieron al medicamento el beneficio de la duda e intentaron resolverla con el fármaco en el mercado en lugar de haber exigido a Roche estudios adicionales sobre efectividad y seguridad antes de permitir su utilización. Los reguladores se conformaron con advertir en la ficha técnica que las enzimas hepáticas debían ser monitorizadas mensualmente, los primeros 3-6 meses de tratamiento”

Tras un año en el mercado ya se habían registrado nueve casos de reacciones hepáticas severas, dos con la consecuencia de muerte por fallo hepático fulminante. En 1998 la EMA lanzó una alerta a los facultativos y pidió a Roche que informara también a los médicos y reforzara la información (proceso semejante al realizado por la EMA con el Depakine en 2014).

Dos semanas después de esta alerta, la EMA recibió informes sobre casos de efectos neurológicos graves y un nuevo fallo hepático severo en un enfermo, a pesar de la monitorización de enzimas que había realizado el médico prescriptor. Tras una convocatoria urgente del Comité de Seguridad de la EMA, éste concluyó que la seguridad de los enfermos no podía ser garantizada en una utilización habitual del medicamento, ya que ni el fallo hepático ni el síndrome neuroléptico maligno eran predecibles. La EMA concluyó que la estrategia de gestión de riesgos no protegía suficientemente a los pacientes y suspendió la comercialización del tolcapone un año después de haber permitido su introducción en el mercado y tras varias muertes y daños graves a enfermos. En ese momento ya estaban tomando el fármaco 60.000 enfermos en todo el mundo y la empresa había obtenido unos beneficios de 71 millones de dólares.

La FDA, conociendo exactamente los mismos datos que la EMA, decidió dejar el medicamento en el mercado y seguir gestionando sus riesgos a través del etiquetado y la información directa a los médicos a través de ROCHE que, esta vez, incluyó la información sobre muertes por fallo hepático (aunque no se informó de que una muerte se había producido a pesar de la monitorización). También se recomendó monitorizar las enzimas hepáticas cada dos semanas, restringir su utilización a casos de no respuesta a otros medicamentos, retirar tolcalpone si no se observaban beneficios clínicos tras tres semanas de tratamiento y hacer firmar un consentimiento informado a los enfermos para asegurar que se había trasmitido toda la información.

Tras esta intervención, la prescripción del tolcalpone se redujo considerablemente en EE UU aunque, está claro, no se redujo el riesgo en los enfermos que siguieron tomándolo.

Tras la aceptación por la EMA de la estrategia de gestión de riesgos, en 2004, las autoridades europeas decidieron volver a permitir la utilización del tolcapone, aunque siguiera sin haber datos clínicos relevantes. Hoy en día el tolcapone está comercializado en todo el mundo. En España su precio es de 147 euros el mes. La revista independiente Prescrire recomienda desde 2006 no usar tolcapone por su riesgos hepáticos y neurológicos severos. No hemos encontrado datos actualizados sobre las consecuencias de mantener este fármaco en el mercado [3].

Trovafloxacino
A mediados de los 90, Pfizer había desarrollado un nuevo antibiótico de amplio espectro vía oral e intravenosa, el trovafloxacino (Trovan). A pesar de que no había ventajas sustanciales sobre otros antibióticos, la FDA permitió su comercialización en 1997 y la EMA en 1998. Las ventas mundiales de Trovan ascendieron en 1998 en todo el mundo a US$62 millones.

La FDA y la EMA conocían antes de su aprobación la capacidad de dañar el hígado de este fármaco. En los estudios remitidos por Pfizer podía observarse como más del 10% de los enfermos presentaban alteración de las enzimas hepáticas, aunque la empresa solo reconocía la mitad de incidencia y que ésta solo se daba si se tomaba el fármaco más de tres semanas (por ejemplo, en la prostatitis crónica).

Tras tener conocimiento de alteraciones hepáticas a las 2 semanas de tratamiento, la FDA puso en marcha un programa de monitorización específico para detectar los problemas hepáticos relacionados con este fármaco. Un año después de su comercialización, la FDA había recibido 38 informes de daño hepático por el trovafloxacino tras una media de 11 días de utilización. No había ninguna muerte relacionada, aunque sí 1 caso que necesitó trasplante hepático tras un fallo fulminante. Pfizer negaba que los casos tuvieran que ver con su fármaco y negoció duramente con la FDA qué tipo de advertencia debía trasladarse a los médicos. Finalmente se hicieron cambios en la ficha técnica y los prospectos donde se recomendaba monitorizar enzimas hepáticas si aparecían síntomas de hepatitis o pancreatitis (?).

La EMA, a pesar de la experiencia norteamericana, no recomendó a los médicos ninguna precaución especial con el trovafloxacino hasta que en mayo de 1999 recibió informes de daño hepático grave en 140 enfermos (8 necesitaron trasplante hepático) y su Comité de Seguridad concluyó que este daño no era predecible. Debido a que se contaba con alternativas más seguras y a pesar de la oposición de Pfizer, el medicamento fue retirado del mercado europeo en agosto de 1999. En esas fechas, más de 2,5 millones de enfermos habían utilizado el fármaco en todo el mundo (200.000 en Europa).

La FDA, con los mismos datos, permitió que el fármaco siguiera en el mercado, restringiendo su utilización mediante alertas y su uso exclusivamente hospitalario. La utilización del trovafloxacino disminuyó en EE UU, pero no el riesgo para los enfermos que lo utilizaban. El trovafloxacino se sigue utilizando en los hospitales de EE UU. En Europa sigue fuera del mercado.

En 2011, los tribunales norteamericanos reconocieron el daño causado por un ensayo clínico ilegal de Pfizer realizado en Nigeria con Trovan, sin conocimiento ni de las autoridades ni de los pacientes y que causó la muerte de al menos 11 niños por meningitis (se comparaba su utilidad para esta indicación con otro medicamento)

Levacetilmetadol
En 1993, la FDA aprobó el levacetilmetadol (Orlaam) como una alternativa a la metadona en el tratamiento de la adicción a opiáceos. En Europa no fue aceptado hasta 1997. El Orlaam no ofrecía ninguna ventaja sustancial sobre la metadona excepto que se podía tomar cada tres días en lugar de diariamente como sucedía con la metadona (sin embargo, en los ensayos clínicos la adherencia era semejante).

Antes de su introducción, ambas agencias conocían los riesgos importantes del medicamento, fundamentalmente cardiacos (prolongación del QT, un efecto relacionado con arritmias potencialmente mortales). A pesar de ello, tanto la FDA como la EMA decidieron introducir en el mercado el medicamento con las advertencias habituales de monitorizar el QT (esta estrategia se ha comprobado ineficaz para prevenir arritmias severas).

Entre 1997 y 1999, la EMA recibió informes de 10 casos de arritmias graves en pacientes jóvenes asociadas a la utilización del fármaco (4 necesitaron marcapasos y 1 falleció). Tras 2 alertas trasmitidas a los médicos informándoles de los problemas pro-arrítmicos, la EMA decidió retirar el fármaco en 2001.

La FDA con la misma evidencia, mantuvo el medicamento en el mercado, realizando nuevas advertencias sobre su peligrosidad. En 2003, la empresa que lo comercializaba, decidió retirarlo del mercado voluntariamente.

La estratega de “gestión de riesgos” está al servicio de los intereses comerciales y no de la salud pública
Los autores concluyen tras estos tres ejemplos como la estrategia de gestión de riesgos de la FDA ha permitido riesgos intolerables para los enfermos norteamericanos comparada con la política de la EMA de retirar fármacos del mercado que, además, no aportaban ventajas sustanciales. La EMA, no obstante, desde mediados de los años 2000, sigue la misma estrategia de gestión de riesgos que la FDA.

Los autores concluyen: “La estrategia de gestión de riesgos reduce la conflictividad de las agencias con la industria que supone retirar un fármaco del mercado y traslada la responsabilidad a los médicos dentro de la ideología de la elección del consumidor, evitando las acusaciones que hacen las empresas a los gobiernos de una excesiva interferencia en los mercados”

Sin embargo, como reconoce un funcionario de la FDA entrevistado por los autores: “Creo que la gestión de riesgos es una táctica para permitir que los productos sigan en el mercado… La estrategia es “apruébalo todo y advierte de los riesgos”. Pero esta idea puede ser devastadora para la salud pública… la gente espera que las agencias hagamos nuestro trabajo y los protejamos”

Las agencias no pueden decir tampoco, “ah, perdonen, es que pensábamos que las alertas funcionaban”. En 2001 se publicó un artículo en JAMA que examinó el efecto de las alertas de la FDA, incluyendo las cartas personalizadas tipo “Estimado profesional sanitario”, en la utilización de un antidiabético comercializado entre los años 1997 y 2000, la troglitazona [4].

Poco después de que se comercializara la troglitazona, se supo de su capacidad para producir fallo hepático grave. Graham y sus colaboradores examinaron el efecto de 4 alertas consecutivas de la FDA (entre 1997 y 1999) –advirtiendo a los médicos de los efectos adversos y recomendando prudencia en la prescripción y monitorización hepática- en 7000 pacientes que utilizaban el medicamento. Su conclusión es que menos del 5% de los enfermos se realizaron los test recomendados de monitorización de enzimas hepáticas concluyendo que: “La gestión de riesgo de la FDA no consigue resultados significativos en el tratamiento de los pacientes”

Otro equipo de investigación [5] analizó en el año 2000 el resultado de las alertas de la FDA sobre la utilización de la Cisaprida, un medicamento de baja utilidad terapéutica prescrito para el ardor de estómago, pero capaz de producir alteraciones en el ritmo cardiaco, sobre todo cuando se combinaba con otros fármacos. Los autores analizaron el efecto de las alertas de la FDA sobre la utilización del fármaco en 22.000 enfermos. Las alertas disminuyeron la utilización de la cisaprida un 2%.

Davis y Abraham concluyen su capítulo dedicado a la gestión de riesgos: “Dadas las mínimas evidencias que el paradigma de la gestión de riesgos tiene para proteger a los enfermos, los recursos de las agencias dedicados a advertir sobre los peligros de medicamentos poco efectivos y con alternativas, que pueden ser simplemente retirados del mercado, deberían ser utilizados en otras estrategias más efectivas para velar por la seguridad de los enfermos”

Entre 1995 y 2003 la EMA fue más prudente que la FDA. Sin embargo, desde 2005 la EMA utiliza una estrategia de gestión de riesgos denominada “European Risk Management Strategy” que, como pasó en la FDA, se está utilizando, según Davis y Abraham, para poder mantener medicamentos inseguros en el mercado

¿Cuántos medicamentos están hoy comercializados y deberían haber sido retirados o no aprobados si las agencias velaran por la salud pública?
La revista francesa Precrire, un boletín farmacoterapéutico independiente y sumamente prestigioso por la calidad de sus informes, señala desde hace 6 años años una lista de fármacos no recomendados en ninguna circunstancia [6], por estar asociados a efectos secundarios graves o tener alternativas más seguras. Es decir, enumera los medicamentos que deberían haber sido retirados del mercado o no aprobados si la EMA hiciera bien el trabajo para el que fue creada: proteger a los enfermos

El análisis de Prescrire de 2018 identifica 90 medicamentos cuya relación beneficio/riesgo es desfavorable en todas las situaciones clínicas para las cuales están autorizados en Francia o en la Unión Europea (UE).

En castellano, puede verse un buen resumen en esta página del gobierno de Perú http://bvcenadim.digemid.minsa.gob.pe/noticias/364-prescrire-2018-actualizacion-de-la-lista-de-medicamentos-a-evitar

El escándalo Depakine
La Agencia Española (AEMPS), siguiendo las recomendaciones de la EMA, en el año 2014 añade información específica sobre la peligrosidad del Valproato y derivados para el embrión en la ficha técnica.

También solicita que la empresa comercializadora, Sanofi, mande cartas a todos los profesionales tipo “Estimado profesional sanitario” (http://productos.sanofi.es/Depakine_DHPC.pdf). Hasta entonces y desde los años 90 el prospecto aludía genéricamente a tener precaución en la utilización del Valproato durante el embarazo. Incluso, en 2003, la ficha técnica todavía aconsejaba (https://botplusweb.portalfarma.com/Documentos/2003/9/22/f60352%20depakine%20199911.pdf ): “En una mujer epiléptica tratada con valproato no parece justificado desaconsejar una concepción. Si se considera la posibilidad de un embarazo debe replantearse la necesidad del tratamiento antiepiléptico.”

Pero en el año 2000 ya había datos de que el llamado síndrome fetal por anticonvulsivantes era mucho más frecuente con el Valproato que con otros antiepiléticos [7]. Nada de esto aparece en la ficha técnica, en 2003: “En las mujeres epilépticas tratadas con cualquier antiepiléptico sin distinción, se ha demostrado una tasa global de malformaciones (aproximadamente el doble de la población general) situada alrededor del 4%; si bien se advierte una mayor incidencia de niños malformados con politerapia, la responsabilidad respectiva de los tratamientos y de la propia enfermedad no ha podido establecerse con seguridad.”

Por testimonios que podemos leer en los medios de comunicación estos días (http://www.laverdad.es/murcia/cati-dijeron-siguiera-20180318011108-ntvo.html), es obvio que estas alertas genéricas no llegan a la mayoría de los médicos.

Cuatro años más tarde, tras la alerta del 2014, la EMA y la AEMPS, reconocen la poca efectividad de la información lanzada en 2014. Lo reconocen ¡en febrero de 2018! [8]: “Los resultados de estos estudios indican que las medidas adoptadas no fueron suficientemente efectivas, concluyéndose que es necesario intensificar las restricciones de uso establecidas anteriormente e introducir nuevas medidas para mejorar la información y el asesoramiento de las mujeres.”

Tras la insistencia de los medios de comunicación, en la Comunidad de Murcia, el consejero de sanidad reconoce que existían casi 500 mujeres en edad fértil tomando el Depakine en enero de 2018 [9].

Es decir, desde hace al menos 18 años, se están “gestionando los riesgos” del Depakine, un sistema que sabemos no funciona para los riesgos graves, cuando debería haberse arbitrado alguna otra solución más drástica como propone el catedrático de farmacología Joan-Ramon Laporte: “¿Por qué no se ha limitado su dispensación a la farmacia hospitalaria, o se han establecido filtros informáticos para que a los profesionales les salte una alerta instando a cambiar el medicamento? ¿Por qué no se ha incluido el fármaco en el grupo de los que requieren de una vigilancia especial? El consumo de Depakine no ha disminuido en los últimos años pese a los estudios y las alertas, e incluso se han extendido sus indicaciones en el campo de la psiquiatría.” [10]

El escándalo del Depakine es un desastre cuidadosamente programado. Un desastre que ya venía sucediendo con otros medicamentos pero que escandaliza especialmente ahora porque afecta a miles de niños y familias inocentes que confiaban en que las autoridades estaban haciendo su trabajo: protegerles.

¿Qué hacemos ahora?
Ahora solo toca controlar los daños y ayudar a las víctimas

(1) Control de daños
1- Ni una mujer más en edad fértil tomando Valproato sin información exhaustiva sobre sus riesgos en caso de embarazo y la necesidad de anticoncepción sincrónica (como se hace con la isotretinoina / Roacután http://www.dermalacant.es/profesionales/consentimientos/ISOTRETINOINA.pdf.pdf)

2- Retirada en ficha técnica de la indicación del valproato para el trastorno bipolar ya que cuenta con muy pocas evidencias y hay alternativas seguras y efectivas (esta indicación es la que está haciendo que la prescripción de valproato siga en aumento)

3- Establecer un procedimiento de dispensación de “especial control” [11]: este es un procedimiento muy frecuente y que se lleva a cabo, por ejemplo, con la talidomida. Hay pacientes epilépticos de difícil control donde el valproato es la única alternativa.

(2) Ayuda a las víctimas
1- La administración debe hacer autocrítica y asumir que el daño se ha producido por su mal funcionamiento: El desastre del Depakine se ha producido a pesar de tener conocimiento científico accesible y un sistema de regulación responsable de evitar estos casos. Hay responsabilidad de la administración porque su correcto funcionamiento hubiera evitado el daño. La agencia francesa, en plena tormenta política, ya ha entonado su mea culpa. Como podemos leer en el Butlletí groc que lanzó la alarma “académica” en España: “El informe oficial de la Agencia Francesa de Medicamentos (ANSM) reconoce que en 2015 había 934 publicaciones sobre embarazo y ácido valproico en Medline. Las “pruebas” eran del dominio público. El informe concluye: “En Francia y en Europa las alertas han sido motivadas más por señales exógenas, sobre todo mediáticas, que por un análisis de los datos de farmacovigilancia y de las publicaciones científicas”.

2- Asumir un daño que habría sido evitable supone también aceptar el derecho de las víctimas a ser ayudadas e indemnizadas. En Francia, el estado asume que ahora es su responsabilidad establecer ayudas especiales para las familias afectadas y un sistema justo y rápido de indemnizaciones. En España, las autoridades estatales y autonómicas deben comenzar por realizar una identificación proactiva de las familias afectadas.

3- SANOFI tiene responsabilidad porque no ha cumplido con su obligación de vigilancia post-comercialización. Haya sido involuntario o deliberado, su ineptitud ha generado un daño objetivo que debe ser indemnizado. Lo mejor para SANOFI sería reconocer su culpabilidad y arbitrar un sistema para indemnizar a las familias afectadas lo más rápidamente posible y no esperar a procedimientos judiciales siempre lentos y dolorosos para las familias.

Referencias

  1. Davis C and Abraham J. Unhealthy pharmaceutical regulation: innovation, politics and promissory science. Health Technology and Society. 2014.
  2. Lexchin J. The relation between promotional spending on drugs and their therapeutic gain: a cohort analysis. CMAJ, 2017;5(3):E724-E728 http://cmajopen.ca/content/5/3/E724.long
  3. Prescrire. Tolcapone:new drug. In Parkinson’s diseases: unacceptable risk of severe hepatitis. Prescrire Int 2006, 15(82):54-7
  4. Graham DJ, Drinkard CR, Shatin D et al. Liver enzyme monitoring in patients treated with troglitazone. JAMA 2001; 286(7):831-833 doi:10.1001/jama.286.7.831
  5. Smalley W, Shatin D, Wysowski DK. Contraindicated use of cisapride. Impact of Food and Drug Administration regulatory action. JAMA 2000;284(23):3036-3039. Doi:10.1001/jama.284.23.3036
  6. Prescrire. Towards better patient care: drugs to avoid in 2018. Prescrire Int 2018; 27(192):107-1.
  7. Moore SJ, Turnpenny P, Quinn A, et al A clinical study of 57 children with fetal anticonvulsant syndromes Journal of Medical Genetics 2000;37:489-497.
  8. AEMPS. Ácido Valproico: nuevas medidas para evitar la exposición durante el embarazo. Recomendaciones del Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia europeo (PRAC). Información para profesionales sanitarios, 13 de febrero de 2018 https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2018/NI-MUH_FV_3-acido-valproico.htm
  9. Garcia A. Medio millar de murcianas toma el fármaco prohibido para embarazadas. LA Opinión de Murcia, 7 de marzo de 2018. http://www.laopiniondemurcia.es/comunidad/2018/03/07/medio-millar-murcianas-toma-farmaco/903605.html
  10. Pérez Parra J. Los afectados por el Depakine se preparan para una larga batalla judicial. La Verdad, 18 de marzo de 2018. http://www.laverdad.es/murcia/afectados-depakine-preparan-20180318011139-ntvo.html
  11. Santos B, Perez I. Procedimiento de Dispensación de Especial Control. Farmacia Hospitalaria https://www.sefh.es/bibliotecavirtual/fhtomo1/cap2612.pdf
creado el 9 de Agosto de 2018


Subscripción Gratuita
Cómo Ayudar



Búsqueda


Término a buscar

Buscar frase exacta
+ Búsqueda avanzada
Buscar en

Desde

Hasta

Sección